分子靶向药物之后，新药研发将走向何方？学者马大为：借用神农的智慧

从“神农知百草”到传统医学和现代医学，这种基于经验观察和普遍疗效的药物发现范式，贡献了人类药物发展史的半壁江山，不应该在靶向药物时代被完全遗忘。三十年来，分子靶向药物以精准控制疾病靶点为原理，给众多患者带来了希望，也一直是医药行业资源投入的重点。然而，新靶点的发现缓慢，复杂的疾病往往涉及多个靶点的相互作用，使得新药的开发变得越来越困难。在靶向药物出现之前，改变人类历史的药物并不是在实验室精心设计的产品。阿司匹林来自柳树皮，青霉素来自受污染的霉菌，最后艾蒿被证明可以治疗疟疾。当单靶点药物研发模式遭遇遇到瓶颈，从天然产物中寻找新药的“经验”路线能否在现代科学的指导下获得重生？ 10月29日，在2025上海国际生物技术与医学研讨会（BIO-FORUM）开幕式上，中国科学院院士、有机化学家马大伟在演讲中指出，除了强调“靶向”的精准医疗外，回溯和更新旧的药物发现范式可能会带来意想不到的突破。单靶点药物的荣耀与陷阱 “现在大家都在研究靶向药物，主要目标是先找到‘靶点’，然后创建计算机进入临床测试。”马大伟说。这种模型在过去 30 年中已在药物开发中广泛应用，因为它基于对疾病机制的深刻理解。从分子生物学的角度来看，许多疾病被认为是由特定的程序失灵引起的。蛋白质。以肿瘤为例，癌细胞不受控制的增殖往往是由促进细胞分裂的特定蛋白激酶过度激活引起的。这些激酶就像体内的“开关”，当异常激活时，它们不断向细胞核发出分裂指令，最终导致肿瘤的形成。一旦找到药物分子，它就像一把精准的“钥匙”，可以特异性地插入激酶的“钥匙”中，阻断其活性，从而抑制癌细胞。p可以裂解促进分裂的信号链。这种高度特异性、作用机制明确的方法学具有明显的优势。除了确保临床疗效外，还使监管部门更容易评估药物的安全性和有效性。人们可以清楚地解释为什么这种药可以治疗某种疾病。马大伟表示，这一理论框架从一开始就获得了出色的临床验证。90年代至21世纪初。 《我不是医神》中第一个出现的靶向治疗药物格列卫（伊马替尼）在慢性粒细胞白血病患者中表现出显着的治疗效果，患者的五年生存率从不足30%提高到90%以上。此后，赫赛汀、易瑞莎等多种分子靶向药物相继上市，为卡隆癌、乳腺癌患者带来了前所未有的希望。这些成功案例有力地证明了单靶点药物的可行性，并刺激了全球制药公司的投资热潮。但在辉煌的背后，障碍也随之出现。 “我们正在研发分子靶向药物，现在最大的问题是已经到了瓶颈，靶点有限。”马大伟坦言。 “不到700个（目标），但很多公司都在为同一个目标而努力，这最终导致我们推出了创新的me药物。” “发现药物靶点是一个漫长的科学探索过程，导致出现一系列不符合需求的靶点。马大伟在激酶抑制剂的开发方面做了很多重要的研究。他表示，500多种激酶中，只有约20种可以靶向。“还有很多激酶的功能未知。”《神农试百草揭示》寻找靶点的思路清晰精准，但很多疾病可能比你想象的更复杂。原因可能是多个分子通路的失调，而不是单个靶点失控。例如，糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病等复杂疾病具有涉及多个器官和多个信号通路恶化的病理基础，不难想象，在治疗该疾病之前，精确控制将是困难的，因为必须阐明所有因素和机制。靶向药物方面，药物开发依赖于在细胞或动物模型中直接观察某种化合物是否能够改善疾病症状，而无需事先了解具体靶点。”柳马大伟解释说，这个模型是基于青蒿素的发现，这是中国对世界医学史上最伟大的贡献之一。“艾蒿醚提取物可以100%抑制大鼠的疟疾。这是屠呦呦教授获奖的主要依据。马大伟认为，从《神农尝百草》到传统医学和现代医学，这种基于经验观察和整体有效性的药物发现范式，贡献了人类药物研发历史的一半，不应该在靶向药物时代被完全遗忘。科学“经验主义”回归“经验主义”并不意味着回归传统医学的模糊性和不准确性。我确认编辑这个。马大伟强调，这是一个重要的话题。新 在以现代科学技术特别是有机合成化学、化学分析化学和现代药理学为指导的路径上，明确提出了中药和天然药物现代化的三种途径。第一个是将天然产物中的活性成分分离为单个分子，对其进行系统研究，最终开发出可以协同实现多种作用的现代药物。最后，现代药物研发基于常见疾病模式和个体患者，难以规模化和产业化。人们少量使用“钩吻”来缓解疼痛，并显示出潜在的药用特性，但其毒性也令人望而却步。其活性和毒性源自其所含的生物碱。 “如果对结构、活性和结构-毒性之间的关系进行系统研究，“我们有可能找到活性好、毒性低得多的药物。”马大伟说。“结构-活性-结构-毒性关系”研究。“我们发现了几种仍然保持高活性的化合物。”马大伟说。新分子的镇痛活性比参比药加巴喷丁强数万倍，但毒性比天然产物大数百倍，低一倍，几乎不存在安全问题。他透露，关于癌症疼痛和神经性疼痛的临床前研究即将开始。
特别提示：以上内容（包括图片、视频，如有）由自有媒体平台“网易账号”用户上传发布。本平台仅提供信息存储服务。
注：以上内容（包括图片和视频，如有）由网易号用户上传并发布，网易号是一个提供有用信息存储空间的社交媒体平台。仅限服务。